肝细胞癌的靶向治疗

发表于 讨论求助 2020-10-05 22:36:26

中华消化杂志, 2015,35(3) 杨丽 杨仕明 

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国常见的恶性肿瘤,发病率高,恶性程度大。据国际癌症中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)估计,2000年全球HCC发病数为56.4万人,其中约55%发生在中国。HCC的发病机制复杂,多种信号通路参与肿瘤的形成。现有研究显示Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK),WNT/β-catenin,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR), 胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor,IGFR), Akt-雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR), Notch和Hedgehog均与HCC形成有关。随着HCC基础研究的进展,分子靶向药物的治疗越来越引起关注。靶向治疗使药物主要成分选择性地与靶组织发生反应,高浓度地聚集在靶点,从而达到特异性的抗肿瘤作用,减少对正常组织的杀伤作用,减小人体不良反应。目前多种分子靶向药物已被应用于临床,现拟探讨新分子靶向药物在HCC中的作用。

一、 索拉非尼(sorafenib)

索拉非尼是一种抑制肿瘤增生和血管形成的小分子靶向药物,是一种多靶点、多激酶抑制剂。它通过抑制细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶及细胞表面受体激酶以达到抗肿瘤的作用。

Llovet等[1]的SHARP研究是一项随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床试验,共有欧洲、南美洲、北美洲、大洋洲的21个国家121个中心参加,共纳入602例既往未接受过全身治疗且不可手术的HCC患者(Child-Pugh 分级为A级)。结果显示索拉非尼组和安慰剂组患者总生存期(overall survival)中位值分别为10.7和7.9个月,风险比(hazard ratio)为0.69(95% CI 0.55~0.87,P<0.01),提示采用索拉非尼治疗HCC患者较安慰剂治疗可延长3个月的总生存期,差异有统计学意义。基于321例死亡事件(索拉非尼组143例,安慰剂组178例),索拉非尼组和安慰剂组患者1年存活率分别为44%和33%,提示患者经索拉菲尼治疗后生存获益显著,死亡风险减少31%。基于独立放射学评估,索拉非尼组和安慰剂组放射学至疾病进展时间中位值分别为5.5和2.8个月,风险比为0.58(95%CI 0.45~0.74,P<0.01)。索拉非尼组和安慰剂组的至症状进展时间中位值分别为4.1和 4.9个月,差异无统计学意义(P=0.77)。2007年美国FDA已批准索拉非尼用于治疗未行手术的HCC患者。

SHARP研究以西方国家的HCC患者为研究对象,并未纳入亚洲患者,而亚洲地区因HBV感染导致HCC的发病率较西方国家更高。Cheng等[2]的一项在亚太地区的Ⅲ期、随机、对照、双盲试验(Oriental研究)明确了索拉非尼在亚洲HCC患者中作用,该研究纳入了韩国、中国大陆和中国台湾的23个中心的271例既往未接受过全身治疗的不可手术的HCC患者(Child-Pugh 分级为A级)。结果显示,索拉非尼组和安慰剂组患者总生存期中位值分别为6.5和4.2个月,风险比为0.68(95%CI 0.50~0.93,P=0.014);基于独立放射学评估,索拉非尼组和安慰剂组的至疾病进展时间中位值分别为2.8和1.4个月,风险比为0.57(95%CI 0.42~0.79,P<0.05);提示接受索拉非尼治疗的患者总生存期和至疾病进展时间均较安慰剂组增加。与SHARP研究类似,该研究中索拉非尼组和安慰剂组的至症状进展时间中位值差异无统计学意义(P=0.350),分别为105和103 d。

以上2个多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期试验证明索拉非尼可以延长进展期不可切除HCC患者的总生存期。同时,Shen等[3]一项纳入5个随机对照试验包括1 462例患者的系统评价的亚组分析显示,索拉非尼对Child-Pugh 分级为A级的不可切除的HCC患者有效,与病因、体能状态、转氨酶、胆红素、AFP水平无关,但与患者是否接受局部治疗有关。

经肝动脉栓塞化学疗法 (transcatheter arterial chemoembolization,TACE)作为不能手术切除、中期HCC的标准治疗,可以延缓HCC的进展。但TACE的远期效果不佳。目前研究显示可能因TACE术后导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)上调,引起肿瘤新生血管形成,从而导致肿瘤进展。索拉非尼可作用于VEGF,抑制肿瘤新生血管形成。因此,目前有大量临床试验研究TACE联合索拉非尼治疗进展期HCC的效果。Kudo等[4]在韩国和日本进行的一项随机、安慰剂、对照Ⅲ期试验,纳入了458例不可切除的Child-Pugh分级为A级的HCC患者,所有纳入患者接受1~2次TACE治疗后,肿瘤坏死或回缩≥25%,随后随机分配入索拉非尼组或安慰剂组。结果显示,索拉非尼组和安慰剂组至疾病进展时间中位值分别为5.4和3.7个月,风险比为0.87(95%CI 0.70~1.09,P=0.252),两组总生存期差异无统计学意义,风险比为1.06(95%CI 0.69~1.64,P=0.790)。该Ⅲ期临床试验未发现TACE联合索拉非尼可使HCC患者获益,其后一系列的小样本临床试验对于TACE联合索拉非尼治疗进展期HCC效果得出不一致的结果。2014年Fu等[5]发表的一篇纳入了9个临床试验包含900例患者的系统评价,比较了TACE联合索拉非尼与单用TACE治疗HCC的效果。结果显示,联合治疗组降低了患者半年病死率(OR=0.24,95%CI 0.09~0.68,P=0.007)和1年病死率(OR=0.35, 95%CI 0.21~0.56,P<0.01),但两组2年病死率差异无统计学意义 (OR=0.58,95%CI 0.14~2.46,P=0.460)。且联合治疗组的不良反应发生率明显高于单用TACE治疗组,主要表现为手足皮肤反应、血液毒性、腹泻、高血压、皮疹和乏力。目前关于TACE联合索拉非尼治疗的临床研究较多,但各试验结果不一致,联合治疗效果需要更进一步高质量、大样本、多中心临床试验来评估。

射频消融(radiofrequency ablation)由于创伤小,可保存残存肝功能,在HCC的治疗中越来越重要,特别是对最大径<5 cm的局限性HCC,可以达到根治性切除的效果,但由于术后复发的原因,射频消融治疗的远期预后并不理想。Feng等[6]的多中心回顾研究比较了索拉非尼联合射频消融与单用射频消融在HCC中的作用,该研究纳入了64例巴塞罗那(BCLC)分级0-B1期的可切除HCC患者,结果显示在联合射频消融组治疗后肿瘤1-、2-、3-年累积复发率为40.5%、62.9%和74.5%;在单独射频消融组肿瘤1-、2-、3-年累积复发率为62.8%、85.4%和92.7%。在联合射频消融组1-、2-、3-、4-年总生存期为85.6%、64.0%、58.7%和50.3%;在单独射频消融组总生存期为80.7%、47.2%、30.9%和30.9%;两组差异有统计学意义(P=0.036)。该研究结果显示索拉非尼联合射频消融在早期可切除HCC患者中可减少术后肿瘤复发率,提高总生存期。由于该研究为回顾性研究且纳入标准存在一定混杂因素,所以该结论还需要前瞻性随机对照试验进一步确认。

二、 舒尼替尼(sunitinib)

舒尼替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,对血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)-α、PDGFR-β、干细胞因子受体(KIT)、胶质细胞源性神经营养因子受体(RET)和FMS样酪氨酸激酶(FMS-like tyrosine kinase, FLT)-3有抑制作用。

目前关于舒尼替尼对进展期HCC的4项Ⅱ期临床试验中,其中2项显示舒尼替尼均有中度抗肿瘤活性[7,8],1项提示舒尼替尼在部分患者中可诱导长期应答[9],另1项提示舒尼替尼应答率低,第1阶段研究未达到预设目标,未进行第2阶段研究[10];其中2项临床试验观察到舒尼替尼3度不良反应明显[9,10]。其后Cheng等[11] 进行的1项对比舒尼替尼和索拉非尼在进展期HCC中的随机、对照、Ⅲ期试验,共纳入1 074例Child-Pugh分级为A级的进展期HCC患者,因无获益和安全性问题提前终止。该研究结果显示索拉非尼组总生存期中位值显著高于舒尼替尼组,分别为10.2 和7.9个月,且舒尼替尼组的不良反应较索拉非尼组更多、更严重。目前舒尼替尼在进展期HCC中的临床研究未得到阳性结果,不支持舒尼替尼单药治疗进展期HCC。

三、 布立尼布(brivanib)

布立尼布是一种针对纤维母细胞生长因子受体和VEGFR信号通路,具有口服活性的选择性双重抑制剂。

Garcia和Roberts[12]的以布立尼布为进展期HCC一线治疗方案的Ⅱ期临床试验,纳入了55例既往未接受过系统治疗的HCC患者,其中64%为亚洲人,91%的Child-Pugh分级为A级,予800 mg布立尼布,每日1次连续治疗。结果显示,6个月的疾病无进展率为18.2% (95%CI 9.1%~30.9%),疾病无进展生存期的中位值为2.7个月(95%CI 1.4~3.0个月),1例患者达到完全缓解,3例患者达到部分缓解,总生存期中位值为10个月(95%CI 6.8~15.2个月)。大部分患者能耐受布立尼布,最常见的不良反应为乏力、腹泻和高血压。Finn等[13]关于布立尼布作为进展期HCC二线治疗方案的Ⅱ期临床试验,纳入46例患者,其中43例为索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者,3例为沙利度胺治疗后进展的晚期HCC患者。所有患者既往接受一线抗血管形成治疗的平均时间为3.14个月,43例患者(93.5%)因疾病进展而终止一线治疗,3例患者不能耐受不良反应。该研究结果显示,2例患者(4.3%)达到部分缓解,19例患者(41.3%)稳定,19例患者(41.3%)进展,6例患者(13.0%)不能进行评估;肿瘤反应率为4.3%,疾病控制率为45.7%。总生存期中位值为9.79个月,应用布立尼布为二线治疗方案的疾病无进展生存期的中位时间为2.7个月,最常见的不良反应为乏力、食欲减退、恶心、腹泻和高血压。以上2项Ⅱ期临床试验显示出布立尼布在治疗进展期HCC中作为一线、二线治疗药物可能有效。其后同时开展了2项Ⅲ期临床试验,其中1项为比较布立尼布和索拉非尼作为进展期HCC一线治疗的研究[14],另1项为布立尼布作为索拉非尼治疗失败后的二线方案研究[15],均为国际、多中心、随机对照、双盲Ⅲ期临床试验。前者共纳入1 155例进展期HCC患者,其中62%患者来自亚洲,23%来自欧洲,13%来自美洲,0.8%来自大洋洲,0.6%来自非洲。该研究未达到预先设定的主要研究终点,即布立尼布组的总生存期不低于索拉非尼组,因其风险比的95%CI上限超过了非劣效性边界值1.08(风险比=1.06,95.8%CI 0.93~1.22)。布立尼布组的总生存期中位值为9.5个月,索拉非尼组为9.9个月,两组至疾病进展时间和疾病控制率都是类似的,两组患者均可耐受治疗,4度不良反应不常见,索拉非尼组最常见的3度不良反应为手足皮肤反应,布立尼布组为低钠血症、乏力、高血压。索拉非尼组和布立尼布组因不良反应终止治疗的患者比例分别为33%和43%。布立尼布具有可接受的安全性,但是其耐受性要低于索拉非尼。后者为多中心、随机、安慰剂对照试验,共纳入395例索拉非尼治疗后进展,或不能耐受索拉非尼的进展期HCC患者,其中41%患者来自亚洲,42%来自欧洲,17%来自美洲。该研究结果亦未达到预计的终点指标,布立尼布组的总生存期为9.4个月,对照组为8.2个月,风险比为0.89(95.8%CI 0.69~1.15,P=0.330 7)。布立尼布在Ⅱ期临床试验显示出不错的治疗效果,但在其后的2项Ⅲ期临床试验中均未达到预期主要终点指标。

四、 利尼伐尼(linifanib)

利尼伐尼是一种新的靶向药物,ATP竞争型受体酪氨酸激酶抑制剂,主要作用于VEGFR和PDGFR。前期已有临床研究提示对治疗HCC有效。一项纳入了44例患者的Ⅱ期临床试验,评估了利尼伐尼对进展期HCC的作用[16]。该试验纳入的89%的患者来自亚洲,86%的患者Child-Pugh分级为A级,82%的患者既往未接受过全身治疗,利尼伐尼的应用剂量为0.25 mg/kg。结果显示纳入患者对利尼伐尼的反应率为9.1%,16周疾病无进展率为31.8% (95%CI 18.6%~47.6%),疾病进展时间中位值为3.7个月,总生存期为9.7个月。利尼伐尼最常见的不良反应为腹泻(55%)和乏力(52%),3和4度不良反应主要为高血压(18%)和乏力(14%)。Ⅱ期试验显示利尼伐尼对进展期HCC可能有效,且患者可耐受不良反应。正在进行的Ⅲ期临床试验结果尚未获知,但据悉已被独立数据监督委员会终止试验。

五、 雷莫芦单克隆抗体(ramucircumab)

雷莫芦单克隆抗体是一种重组人免疫球蛋白单克隆抗体,主要作用于VEGFR-2的胞外区。一项纳入42例患者的Ⅱ期临床试验,评估了雷莫芦单克隆抗体在既往未接受系统治疗的进展期HCC的效果[17]。结果显示无进展生存期中位值为4个月,总生存期中位值为12个月;治疗相关的3度以上不良反应主要为高血压(14%)、消化道出血(7%)和乏力(5%)。其后进行的Ⅲ期临床试验因未能达到预定目标已经终止。

六、 依维莫司(everolimus)

依维莫司是哺乳动物mTOR抑制剂,已被证实在多种恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性。Zhu等[18]的纳入了28例患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,评估了依维莫司在进展期HCC中的作用,其中Ⅰ期试验9例,Ⅱ期试验19例;20例患者既往接受过系统治疗,其中11例既往应用索拉非尼治疗。结果显示,无进展生存期为3.8个月,疾病进展时间为3.9个月,总生存期为8.4个月;常见的3和4度不良反应为淋巴细胞减少、转氨酶升高、低钠血症。其后进行了随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验,评估依维莫司作为索拉非尼治疗失败的进展期HCC的二线用药[19]。该试验纳入了17个国家的546例索拉非尼治疗后肿瘤进展或不能耐受索拉非尼的进展期HCC患者。结果显示,依维莫司组和安慰剂组总生存期分别为7.6和7.3个月,两组差异无统计学意义(P>0.05);两组的病死率分别为83.7%和82.1%,风险比为1.05(95%CI 0.86~1.27);两组的疾病进展时间分别为3.0和2.6个月。Ⅲ期临床试验结果提示对索拉非尼治疗后进展的HCC,依维莫司无效。

HCC发病机制复杂,多条分子信号通路参与肿瘤发生、发展。由于分子生物学的进展,对于HCC机制的研究越来越深入,出现了一系列靶向治疗药物,尽管多个药物前期试验结果看来是充满希望的,但是目前证据支持的仅有索拉非尼应用于进展期HCC的全身治疗。近年来,新出现的针对HCC的其他靶向药物由于Ⅲ期试验结果不佳,不推荐应用于临床。索拉非尼单药治疗HCC的大样本随机对照试验显示,其较安慰剂可有效延长患者生存期,但对索拉非尼联合手术、TACE治疗的效果仍不明确,目前研究显示出不一致的结果,仍需要大样本、多中心、随机对照试验结果来指导临床治疗,提高HCC患者的生存期。晚期HCC患者对分子靶向药物应答率较低,且靶向药物昂贵,哪些患者能从分子靶向药物中获益目前尚不明确,随着分子机制的研究深入,是否能从分子层面预测靶向药物对患者的疗效,从而达到个体化治疗仍有待进一步研究。

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