又一跨国巨头心血管药失败!围观热门靶点失败史

这个靶点失败的案例实在太多了，那个“终止”“退出”“无进展”的候选药物名单已经接近120个。有人直接称其为“毁人不倦的靶点”，因为它有着非常诱人的临床前和生物学，但往往在投入巨资和时间后，才发现一无所获。

文/白小空、穆沁

15天前（10月12日），礼来宣布停止CETP抑制剂类心脏病药物Evacetrapib的研究。

15天后（10月27日），另一个跨国巨头宣布其一款药物在一个急性冠脉综合症的大型三期临床失败。

这次的是GSK的p38MAP激酶抑制剂Losmapimod。

同样是心血管药！

同样是跨国巨头！

同样是热门靶点！

同样是失败者众多！

CETP抑制剂——大咖就剩个默沙东

曾经，多个跨国巨头都对其在研的CETP抑制剂抱有极高的期望，包括辉瑞、罗氏等。

在这条路上，最早停下来的跨国巨头是辉瑞，2006年末时，他们发现投资了8亿美元、研发管线上最大的希望血脂调节剂Torcetrapib在关键性的试验中被发现可能增加患者死亡和心血管事件的风险，于是，只能中止了这一CETP抑制剂药物的开发。

随后，多家公司跟随辉瑞停下了脚步。

当时，罗氏还在坚持。但这个坚持也仅多撑了几年，2012年5月，罗氏在对Dalcetrapib的III期试验进行中期评估，发现其在提高HDL-C方面缺乏疗效，最终放弃此药的开发。

而在当年的美国心脏协会年会上，罗氏公布数据，解释当初放弃Dalcetrapib的原因时，礼来的高级医学总监 Jeffrey Reismeyer还嘲笑它们（罗氏和辉瑞）“只不过是 CETP 的弱抑制剂”，而礼来的Evacetrapib则是“强抑制剂”。

当时，他坚信自己不会重蹈失败者的覆辙。但三年后，礼来根据一个独立数据监察委员会的建议停止Evacetrapib的研究，该委员会称这款药物没有充分的疗效。

于是，默沙东的Anacetrapib成为目前跨国巨头中仅存的一款 CETP 抑制剂，该候选药物正在进行一项后期试验，试验结果有望于 2017 年获得。在这之前的中期研究中，默沙东的这款药物使 HDL 水平大幅升高到 138%，同时使 LDL 降低 40%。

但目前这类药物最大的问题是能否安全地降低死亡、心脏病发作及中风——特别是礼来的Evacetrapib失败后，默沙东的Anacetrapib将背负更大的压力。

不过，回顾默沙东看着对手们一个个倒在CETP 抑制剂这条路上时，他的态度一直是谨慎小心的，他们也采取了分步走的策略，一步步小心验证Anacetrapib的安全性及疗效。

虽然，跨国巨头中默沙东的Anacetrapib目前硕果仅存，但还有一些小型公司并没有放弃这个靶点。去年就有消息称荷兰一家小型生物科技公司的CETP 抑制剂在2b期研究中获得了成功，获得在此道路上继续前行的资格。

p38 MAP激酶抑制剂——毁人不倦

p38MAP激酶是细胞内重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四种亚型，可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、炎症因子、特定抗原及其他应激反应活化。许多药企试图开发p38MAP激酶抑制剂，不过更多的是用于关节炎，少数用于COPD以及心脏病。

不过，目前绝大多数企业都以失败告终，包括GSK。

而且，GSK并不是第一次倒在p38抑制剂这条路上，更早之前，其一个用于治疗关节炎和COPD的p38MAPK抑制剂dilmapimod因为疗效不明显，已经停在了II期临床。

至于Losmapimod这个用于心脏病的p38MAP激酶抑制剂早在II期临床时就没有达到主要终点（CRP和troponin浓度变化），所以它的III期失败似乎并不让人惊讶。

• 这些年失败的p38MAP激酶抑制剂（表格实在太长，只列举部分）

这个靶点失败的案例实在太多了，那个“终止”“退出”“无进展”的候选药物名单已经接近120个。有人直接称其为“毁人不倦的靶点”，因为它有着非常诱人的临床前和生物学，但往往在投入巨资和时间后，才发现一无所获。

不知道目前所剩不多的这几个候选药物，有多少能坚持到最后？

• 还继续前进的p38MAP激酶抑制剂

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