2016 多伦多共识:成人幽门螺杆菌感染的治疗
研究表明，幽门螺杆菌（H.pylori）与消化性溃疡、早期胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）的发生有关，根除 H.pylori 治疗在上述疾病的治疗中发生着举足轻重的作用，同时在胃癌高危人群、功能性消化不良患者中，亦推荐行根除治疗。
尽管目前 H.pylori 的患病率下降，发病率 28%~84% 不等，但由于耐药菌株的增多，使得治疗难度逐渐增大。有学者提议理想的根除治疗成功率需 ≥ 90%，为了提供特异、最新的根除方案，加拿大胃肠病协会（CAG）、加拿大幽门螺杆菌研究小组（CHSG）提出了成人 H.pylori 感染多伦多共识，发表在近期的 Gastroenterology 杂志上，现总结如下。
目前常用根除方案
传统铋剂四联疗法（PPI+铋剂+甲硝唑+四环素，PBMT）；
不包含铋剂的四联疗法（伴随疗法：PPI+阿莫西林+甲硝唑+克拉霉素，PAMC；序贯疗法：PPI+阿莫西林，PA；序贯 PPI+甲硝唑+克拉霉素，PMC）；
三联疗法（PPI+阿莫西林+克拉霉素，PAC；PPI+甲硝唑+克拉霉素，PMC；PPI+阿莫西林+甲硝唑，PAM）以及包含喹诺酮的方案（PPI+阿莫西林+左氧氟沙星，PAL）。
共识主要内容
1. 对于感染 H.pylori 的患者，推荐治疗疗程为 14 天（强烈推荐、证据质量：PAC 中等、PBMT、PAMC、PAL 极低）。
一篇包含随机对照临床试验（RCT）的荟萃分析表明，三联疗法 14 天疗程的清除率明显高于 7 天、10 天疗程，且并不因不良反应增加导致依从性降低。
鉴于长疗程的高清除率，共识小组推荐所有根除 H.pylori 的疗程均为 14 天。推荐所有的患者均延长应用抗菌药物。短疗程的治疗失败率增加，将导致耐药菌株的出现及下一步根除成功率降低。
2. 对于感染 H.pylori 的患者，建议选择一线治疗方案时考虑当地抗菌药物耐药情况及根除率。
尽管目前尚无当地耐药情况、根除率与一线治疗方案之间的相关关系的研究，但有一项包括 5 项 RCT 的分析显示，与经验性三联疗法相比，跟当地 H.pylori 细菌培养药敏相关的三联疗法治疗失败率更低。
近年来，克拉霉素耐药率逐渐升高，甲硝唑的耐药率相对稳定，而阿莫西林的耐药率相对较低。对于行胃镜检查的患者，为提高 H.pylori 初次根除率，建议行药敏试验。因此共识小组建议，在选择治疗方案时需参考当地的药敏结果。
3. 对于感染 H.pylori 的患者，建议传统的包含铋剂的四联疗法 14 天疗程为首选的一线治疗方案之一（强烈推荐、疗效证据质量中等，疗程证据质量低等）。
最近的一项包含 12 个 RCTs 的 meta 分析显示 PBMT、PAC 的成功清除率分别为 77.6%、68.9%，尽管二者无统计学差异，但提示前者根除成功可能性大。该研究亦提示：10 天疗程的四联疗法比 7 天疗程的三联疗法有效。
不同地区常用的铋剂类型不同，欧洲常用胶体铋，北美常用水杨酸铋剂，不同铋剂类型是否影响根除率尚不明确。尽管通常选择一天四次（qid）的给药方式，但有研究表明一天两次（bid）的给药方式亦有效。
共识小组建议需采取一定措施以提高患者服药的依从性，进而提高根除成功率，如改变药物的服药频次或将数种药物制成复合制剂。对于阿莫西林过敏的患者，建议首选 PBMT 为一线治疗方案。
4. 对于 H.pylori 感染，推荐不包含铋剂的四联疗法（PAMC）14 天疗程为一线治疗方案之一（强烈推荐，疗效的证据质量中等，疗程的证据质量低等）。
一项 meta 分析评估了 PAMC ITT 分析结果显示根除成功率高达 90%。一项最新的包括 57 项 RCTs 的荟萃分析显示，不包含铋剂的四联伴随疗法的成功根除率为 88%，亚组分析显示，伴随疗法比三联疗法及相同药物、相同剂量的序贯疗法更有效，对于耐药菌株，伴随疗法亦优于序贯疗法。
鉴于 PAMC 伴随疗法 14 天疗程的高根除率及随疗程延长而增加的根除率，共识推荐将其作为一线治疗方案，尤其对于阿莫西林过敏患者，该方案为首选。
5. 对于感染 H.pylori 的成年人，推荐 PPI 三联疗法（PAC 、PMC，疗程 14 天），仅仅限于克拉霉素耐药率低（＜15%）或已知根除率高（＞85%）的地区（强烈推荐、疗效的证据质量中等，疗程的证据质量低等）。
共识小组推荐，由于绝大多数临床医生不明确当地人群的克拉霉素耐药情况，建议避免应用包含克拉霉素的三联疗法（PAC、PMC），除非有证据表明该疗法根除成功率高达 85%。如果目前正在应用克拉霉素，建议将疗程延长至 14 天。
6. 对于感染 H.pylori 的患者，不推荐将包含左氧氟沙星的三联疗法作为一线治疗方案（强烈推荐、低证据质量）。
尽管疗程相同时，包含左氧氟沙星的三联疗法比 PAC 有效，但前者的根除成功率仍不尽如人意，大部分研究中＜80%，以耐药菌株尤为明显。且左氧氟沙星在临床工作中应用广泛，导致耐药及交叉耐药增加，因此其在根除 H.pylori 方面的应用应受到限制。
基于 PAL 作为一线治疗方案的根除成功率不理想及左氧氟沙星耐药的增加，共识小组推荐应用包含铋剂的四联疗法（PBMT）及不包含铋剂的四联疗法（PAMC）。
7. 对于感染 H.pylori 的患者，不推荐将不包含铋剂的四联序贯疗法（PA、PMC）作为一线治疗方案（强烈推荐、中等证据质量）。
最新的包含 14 项 RCT 的 meta 分析比较了应用相同药物、相同剂量、相同疗程的伴随疗法及序贯疗法的治疗效果，二者的成功率分别为 85.7% 及 79.7%，前者优于后者，该结论亦适用于耐药菌株。
共识小组总结后认为，序贯疗法次于伴随疗法，因此对于不包含铋剂的四联疗法应采取伴随方法给药。
针对既往治疗失败者的推荐意见
1. 对于既往 H.pylori 根除治疗失败的患者，推荐传统的铋剂四联 14 天疗法（强烈推荐、低证据级别）。
一项包含 38 项 RCT 的 meta 分析显示，传统三联疗法（PAC）治疗失败后应用包含铋剂的四联疗法（PBMT），成功根除率可达 78%，且随着疗程的延长，成功率增加。然而目前关于 PBMT 作为除传统三联疗法之外的其他疗法的补救性治疗的研究证据较少。
共识小组推荐对于传统三联疗法治疗失败的患者，传统的包含铋剂的四联 14 天疗法可作为补救性治疗方案，但 PBMT 是否优于其他二线治疗方案尚需进一步研究。由于灭滴灵的耐药率为 20%~77% 不等，共识小组推荐在包含铋剂的四联方案中，该药物最小剂量为 1500 mg/d。目前关于 PBMT 治疗失败后，能否再次选择 PBMT 尚无定论。
2. 既往根除治疗失败的患者，推荐包含左氧氟沙星的 14 天疗法可作为随后的治疗方案（条件性推荐，低证据质量）。
一项包含 5 个研究的 meta 分析显示，不包含铋剂的四联序贯疗法治疗失败后，PAL 的成功根除率为 81%。Meta 分析比较 PAL 及 PBMT 作为二线治疗方案时，总体根除率无明显差异。
共识小组认为，对于既往根除失败的患者，包含左氧氟沙星的治疗方案，通常是 PAL，可作为备选补救性治疗。同时，由于疗程延长时根除成功率增加，推荐 14 天疗程。
3. 对于既往应用包含克拉霉素的治疗方案失败的患者，在后续治疗时，不推荐再次选择包含克拉霉素的治疗方案（强烈推荐，低证据质量）。
包含克拉霉素的治疗方案的疗效，与克拉霉素耐药情况明显相关。更重要的是，其继发性耐药率极高，某些地区高达 70%。考虑到耐药问题，共识小组推荐对于包含克拉霉素的治疗方案失败时，补救性治疗不能再次选择包含克拉霉素的治疗方案。
4. 对于既往应用包含左氧氟沙星的治疗方案失败的患者，在后续治疗时，不推荐再次选择包含左氧氟沙星的治疗方案（强烈推荐，低证据质量）。
如上所述， 包含左氧氟沙星治疗方案的成功根除率与左氧氟沙星耐药密切相关，继发性耐药率亦很高，部分地区高达 63%。因此出于耐药性方面的考虑，共识小组推荐对于包含左氧氟沙星的根除方案治疗失败的患者，再次根除时，不能选择包含左氧氟沙星的治疗方案。此外，既往应用喹诺酮类药物与左氧氟沙星的耐药性密切相关，将会导致治疗成功率降低。
5. 对于既往根除治疗失败的患者，不推荐在后续治疗时选择不包含铋剂的序贯疗法（如 PA、PMC）（强烈推荐、低证据质量）。
曾有队列研究表明，不包含铋剂的四联序贯治疗可作为初次根除失败的补救性治疗，但研究对象数量少、质量低。作为一线治疗时，该疗法的根除成功率低（＜80%），不如伴随疗法。
共识小组推荐，不包括铋剂的四联序贯疗法由于疗效差，不能作为 H.pylori 根除失败的补救性治疗方案。
6. 如果推荐的 3 种治疗方案均失败时，推荐应用包含利福布汀的方案（强烈推荐，极低证据质量）。
系统性研究表明，采用包含利福布汀的治疗方案作为补救性治疗时，ITT 分析的根除成功率为 73%，作为二线治疗方案时，成功率为 79%，作为三线或更靠后的治疗方案时，成功率 66%~70%。最常用的包含利福布汀的治疗方案为 PAR，10 天疗程优于 7 天疗程，但尚无证据表明 14 天疗程优于 10 天疗程，前者的不良反应增加。
共识小组推荐：多种方案均失败时，方推荐包含利福布汀的治疗方案，因为该方案的根除率低、不良反应大。
辅助治疗
1. 对于 H.pylori 感染者，不建议常规加用益生菌以减轻不良反应（强烈推荐、极低证据质量）。
2. 对于 H.pylori 感染者，不推荐常规加用益生菌以增加根除率（强烈推荐、极低证据质量）。
研究表明，预防性应用益生菌并不能增加根除率，但是不良反应减少，患者依从性增加。共识小组推荐，尚无足够证据表明加用益生菌可增加根除率，但是对于高危患者而言，加用可预防腹泻或难辨梭状芽胞杆菌感染。
要点小结
综上所述，共识小组推荐：
根除 H.pylori 的疗程为 14 天，推荐的一线治疗方案包括：
PBMT、PAM 及在已知克拉霉素耐药率低、传统三联疗法根除率高的地区，可选择传统三联疗法如 PAC、PMC。
包含左氧氟沙星的三联疗法 PAL 及不包含铋剂的四联序贯疗法（PA、PMC）不推荐作为一线治疗方案。
对于首次治疗失败的患者：
如既往未应用甲硝唑，可选择 PBMT 及包含左氧氟沙星的疗法作为补救性治疗；
如既往应用过甲硝唑，则可选择 PAL，PAL 治疗失败后，可选择 PBMT，高剂量 PPI 及甲硝唑 500 mg qid 较合适。
包含利福布汀的治疗方案仅限于三种根除方法均失败的患者。
编辑：程培训
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