非小细胞肺癌脑膜转移诊疗现状

来源：中国肺癌杂志2015年10月第18卷第10期 Chin J Lung Cancer, October, 2015, Vol.18, No.10

徐燕 综述 李龙芸 王孟昭 审校

作者单位：100730 北京，中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院呼吸内科（通讯作者：王孟昭，E-mail: mengzhaowang@sina.com）

【摘要】脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一个灾难性事件，患者临床症状重，预后极差。尽管鞘内注射化疗在晚期NSCLC的LM患者中显示一定的疗效，NSCLCLM生存期仍仅为12周-14周。肺腺癌是NSCLC-LM患者主要的病理类型（84%-97%）。其中43.0%-70.5%的NSCLCLM患者检测到表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突变。研究表明，经选择的患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治疗LM有效，可延长生存期。未来需要进一步的临床试验来验证EGFR-TKIs治疗的NSCLC-LM患者的疗效。

【关键词】肺肿瘤；脑膜转移；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；靶向治疗；鞘内注射化疗

        恶性肿瘤脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）又称为脑膜癌病（meningeal carcinomatosis, MC），是恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的蛛网膜下腔内弥漫转移，脑和脊髓的软脑（脊）膜弥漫性或多灶性、局限性肿瘤细胞浸润，进而引起一系列的临床症状[1]。LM在恶性肿瘤中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移发病率位于第3位，且随着患者生存期的延长，LM发生率逐渐增高。随着靶向治疗的突破性的进展，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者生存期进一步延长，中枢神经系统进展的发生率增高，其中LM也是中枢神经肿瘤进展的一种重要表现[2,3]。LM是NSCLC的一个灾难性的事件，患者临床症状重，如不进行治疗，生存期仅4周-6周。因此，LM的治疗成为NSCLC治疗的一个难点。

1  流行病学

        NSCLC易发生中枢神经系统转移，30%-40%患者出现中枢神经系统转移，其中约10%患者出现脑膜转移[4,5]。确诊发生LM的NSCLC患者中[6-11]，肺腺癌是最常见的病理类型，约为84%-97%，肺鳞癌仅占1%-6%，肺腺癌的患者中，约43.0%-70.5%为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突变，仅有个例的患者检测到ALK/EML4重排[10]。LM可发生在NSCLC治疗的任何阶段[7,9,11,12]，17.4%-22.0%患者诊断NSCLC的同时已发生LM，其余患者在NSCLC化疗或靶向治疗的过程中出现LM，此外，LM可作为NSCLC术后的唯一复发病灶，NSCLC发生LM的中位诊断时间为10个月-15个月。

2 病理生理

        颅骨与脑实质间有三层膜，由外向内为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。蛛网膜与软脑（脊）膜之间为蛛网膜下腔。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）由第三脑室、第四脑室及侧脑室的脉络膜产生，在脑室系统、，通过上矢状窦的蛛网膜颗粒循环吸收入血。总量约140 mL，每8 h循环一次。LM肿瘤转移的途径包括：血源转移到脉络膜丛血管/软脑膜血管/Batson静脉丛到达蛛网膜下腔，沿神经或血管鞘进入蛛网膜下腔；颅骨或脑实质的肿瘤转移病灶，局部侵犯至肿瘤细胞进入蛛网膜下腔；医源性治疗检查手段，如脑肿瘤手术等可致肿瘤种植转移。进入蛛网膜下腔的瘤细胞，通过CSF循环播散，造成弥漫性或多灶性软脑膜浸润，多发生于颅底、脊髓背侧及马尾。脉络膜、室管膜等部位形成的肿瘤结节样病灶影响CSF循环和吸收，造成颅高压及脑积水，可造成任何级别的神经轴的损坏；肿瘤侵犯包绕神经的软脑膜可导致颅/脊神经根病变；脊髓膜表面的肿瘤结节侵犯或压迫脊髓可导致脊髓相关症状[1,13]。

3 临床表现

        由于肿瘤细胞在蛛网膜下腔播散，可到达神经系统的各个部位，整个神经轴均可受累，因此LM的临床症状复杂多样，可表现为累及不同水平神经轴产生的多灶性症状和体征。肺癌患者如出现多样性和多发性的神经系统症状和体征，需高度警惕LM，但LM患者也可表现为孤立的神经系统受累表现，如马尾综合征、单发颅神经受累表现。LM主要临床表现为以下三个方面[13]：①大脑半球脑膜受累症状：约发生于50%的患者，表现为头痛、恶心、呕吐、头晕、行走困难、精神状态改变、意识丧失、认知障碍、感觉障碍、癫痫发作等；②颅神经受累表现：约发生于40%患者，动眼神经、滑车神经、外展神经受累可表现为眼肌麻痹，进而引发复视，听视神经受累可导致听力下降，视神经受累至视野缺损，面神经受累至周围性面瘫，三叉神经、舌下神经、舌咽神经、迷走神经受累可至咀嚼吞咽障碍；③脊髓和脊神经根受累表现：超过60%患者发生，可表现为肢体无力、感觉异常、感觉性共济失调、膀胱和直肠括约肌功能障碍、神经根性疼痛，查体发现颈项强直、腱反射减弱或消失、节段性感觉缺损、直腿抬高试验阳性等。此外，约70%-80%NSCLC-LM患者同时合并脑转移[6,8,9]，应注意与脑转移瘤相关症状相鉴别。

4 CSF检测

        CSF检测包括CSF常规检测、CSF细胞学检测和CSF肿瘤标志物检测等。

4.1 常规检测

        腰椎穿刺行CSF检查，约40%-50%的患者CSF压力增高[6,11]。此外，检查可发现CSF细胞数增多，CSF蛋白增高，葡萄糖降低，氯化物降低。上述检测异常对于LM诊断有提示意义，但缺乏特异性。

4.2 细胞学检测

        CSF找到肿瘤细胞是诊断LM的金标准。然而，首次腰椎穿刺查CSF找肿瘤细胞的阳性率仅约50%，2次CSF检测阳性率可升至80%，而短期内进行3次以上的检查不提高检出阳性率[14]。CSF送检的随机性、CSF无法及时送检、CSF肿瘤细胞少、肿瘤细胞异型性少等原因，可降低CSF的检出率。因此，可通过以下措施提高检出率[15]：增加CSF送检标本量（超过10 mL），标本及时送检，如高度怀疑LM需重复送检，以及请经验丰富的病理科医生病理读片等等。CSF细胞学免疫组化和CSF循环肿瘤细胞检测可一定程度地提高CSF肿瘤细胞[16]的检出率，但目前NSCLCLM相关研究仍很少。

4.3 CSF肿瘤标志物

        CSF癌胚抗原（carcinoembr yonic  antigen, CEA）、神经原特异性烯醇化酶（neuron specific  enolase, NSE）和细胞角蛋白19片断（cytokaratin 19 fragment, Cyfra21-1）升高对于LM有提示意义，且LM患者CSF CEA、NSE及Cyfra21-1的浓度高于血浆浓度[17]。以CEA>4.7 mμg/L、NSE>14.6 mμg/L和CYFRA21-1>5.5 mμg/L作为CSF检测阳性判定标准，CEA或Cyfra21-1增高的敏感性为100.0%，特异性91.4%，CEA和Cyfra21-1均增高的敏感性为74.3%，而特异性高达100.0%。三者均阳性其诊断LM的特异性为100.0%，三者之一阳性对于LM诊断的敏感性为100.0%。

4.4 CSF中EGFR基因突变检测

        CSF标本可作为EGFR检测的一个标本来源，无论是CSF中的游离DNA或是CSF肿瘤细胞，均可检测EGFR突变。Yang等[18]应用ARMS法检测了30例肺腺癌中枢神经系统转移患者CSF的EGFR突变情况，其中13例患者的CSF中检测到EGFR敏感突变。与组织中EGFR突变相比，阳性预测值为75%（95%CI: 0.45-1.00），阴性预测值为75%（95%CI: 0.51-0.99），敏感性为67%（95%CI:0.36-0.97），特异性为82%（95%CI: 0.59-1.00）。其中7例患者合并LM，5例患者检测到EGFR敏感突变。我院对于7例EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治疗过程中出现脑膜转移的患者进行CSF EGFR突变检测，7例（100.0%）患者CSF均检测到EGFR基因突变。

5 影像学表现

        磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）对于LM诊断具有重要意义，LM患者的标准MRI评估需包括全脑及全脊髓增强MRI评估。LM增强MRI的典型表现包括[13]：①可延伸至脑沟回的线样或絮状强化影，可为连续或局灶样分布，也可表现为结节状，此类的病灶多见于大脑半球的表面、大脑基底池、小脑幕和脑室室管膜表面；②颅（脊）神级增强或增厚；③硬膜下脊髓外位于脊髓蛛网膜腔内增强结节也多报道；④另有8%-10%患者可发现脑室扩张等脑积水表现。对于合并典型临床症状的NSCLC患者，增强MRI的典型表现可作为LM的一个诊断依据[19,20]。可导致脑膜强化的疾病还包括急慢性脑膜炎、化学性脑膜炎及自身免疫病等，需与LM相鉴别。

6 诊断

        对于NSCLC患者，如出现多样性和多发性的神经系统症状和体征，或脑（实质）转移不能解释的神经系统症状体征，需高度警惕LM。头痛、恶心、呕吐及脑膜刺激征是提示脑膜转移高颅压的典型临床表现，但仍有很大一部分患者仅表现为颅（脊）神经损害或脊髓病变等神经系统症状体征，对于此类患者应提高诊断意识。LM早期神经系统损伤小，肿瘤负荷低，患者一般情况好，如能获得早期诊断和治疗，可改善患者预后。依据2015年NCCN中枢神经系统肿瘤指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Central Nervous System Cancer version 1, 2015），对于NSCLC患者，如有新发的提示LM的神经系统症状或体征，需给予详细的神经系统查体评估，如患者可得到进一步治疗需完善全脑全脊髓的增强MRI，测定CSF压力、细胞数、葡萄糖、蛋白检测，并完成细胞学病理诊断。如患者发现CSF肿瘤细胞阳性或影像学LM典型表现，可诊断为NSCLC-LM。其中，CSF细胞学检测找到肿瘤细胞为诊断LM的金标准。然而，仍有部分患者CSF细胞学和神经系统影像学表现为阴性，仅有提示LM的异常CSF表现（高细胞数、蛋白增高、葡萄糖降低），对于此类患者，需重复腰椎穿刺复查CSF相关检查（图1）。

图 1 NSCLC-LM的诊断流程

Fig 1 Diagnostic approach to ascertain NSCLC-LM.  §CSF analysis utilizes cytopathology to identify  tumor cells. *: High WBC, low glucose and high  protein. NSCLC: non-small cell lung cancer; LM:  leptomeningeal metastasis; CNS: central nervous    system; MRI: magnetic resonance imaging.

7 预后

        如不进行积极治疗，LM患者的中位生存时间为4周-6周，死亡原因多为LM相关的进行性的神经功能障碍和/或全身肿瘤进展[1,13]。有效的治疗可以稳定或改善神经功能和症状，提高患者生活治疗，但即使接受传统治疗包括放疗、鞘内注射化疗等，患者生存期仅至12周-14周[9,11]。近年来，NSCLC治疗有了突破性的进展，随着EGFR-TKIs的应用，NSCLC-LM患者的生存期较前延长，将在下文中进一步阐述。目前研究[6,8,11]发现，提示LM预后好的指标包括：肺腺癌、存在EGFR突变、接受系统性治疗（全身化疗或EGFR-TKIs）、鞘内注射化疗（intrathecal chemotherapy, ITC）、脑室腹腔分流（ventriculo peritoneal shunt），对于治疗有反应；提示LM治疗效果差的指标包括：年龄≥60岁、体力评分差[卡氏体力状态（Karnofsky performance status, KPS）<70分或东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG）>2分]、CSF细胞数高（WBC>7/mm3）、CSF蛋白高（>40 mg/dL）、不可控制的颅高压、多发神经系统损害及LM相关脑病（急性或亚急性的精神混乱综合征）等。LM治疗效果差的原因包括：①血脑屏障使得系统性治疗药物难以通过血脑屏障达到有效治疗浓度；②肿瘤细胞在CSF总广泛播散，CSF循环受阻，使得鞘内注射化疗药物难以到达肿瘤病灶区域；③鞘内注射可选的药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷对于NSCLC敏感度差；④患者多为肿瘤晚期，一般情况差，难以耐受有效的治疗，如全脑全脊髓放疗、系统性化疗等；⑤晚期的NSCLC患者CSF肿瘤细胞可能为耐药细胞，对治疗效果差。

8 治疗

        因为肿瘤细胞可经过CSF循环在蛛网膜下腔广泛播散，脑膜转移的治疗应包括整个神经轴。目前针对NSCLCLM的治疗手段包括支持治疗、外科治疗、放疗、鞘内注射化疗、全身化疗、靶向治疗等。

8.1 支持治疗

        对于颅高压的患者需积极给予脱水降颅压治疗，可选药物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素可减轻脑水肿，对于重度颅高压患者可应用，但不改善预后。对于有癫痫发作的患者，需加用抗癫痫治疗。疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。尽管支持治疗可一定程度上缓解症状，但如无法进行针对LM的治疗，单纯支持治疗效果会随着时间的延长效果逐渐减弱。

8.2 手术治疗

        由于CSF肿瘤细胞在CSF中循环播散，手术治疗无法达到消除肿瘤的目的，手术治疗主要作为一种辅助治疗措施，目前采取的主要策略为手术行Ommaya储液囊植入或VP分流。通过立体定向引导下行侧脑室穿刺并植入Ommaya储液囊，经Ommaya储液囊行脑室内化疗，可减少反复行腰椎穿刺而加重的患者心理负担。105例接受脑室内化疗NSCLC-LM患者进行了回顾性分析[6]，59例患者接受了Ommaya储液囊，46例患者接受了化疗泵（置入方式类似于Ommaya储液囊，但在颅骨表面进行一定程度的雕刻，使得化疗泵嵌入于颅骨表面）。这些患者给予规律的脑室内注射化疗，对于颅内高压的患者抽取多至30 mL的CSF以达到缓解颅内高压的目的。该组患者的中位生存期为3（范围：0.5-21.5）个月。对于颅内高压脑积水患者行脑室-腹腔分流，VP分流可显著降低患者颅内高压，可显著缓解颅内高压引起的脑积水，改善患者颅内高压引发的相关脑病，患者一般情况（KPS评分），且VP分流可延长患者生存期[11,21]。Lee等[11]回顾性分析了149例NSCLC-LM患者的临床资料，其中23例患者完成了VP分流，多因素分析显示，VP分流是预后好的因素之一（P=0.013）。多项案例报道[22,23]也提示，对于NSCLC患者行VP分流联合EGFR-TKIs及鞘内注射化疗治疗，可显著延长患者的生存期（5个月-15个月）。

8.3 放疗

        放疗是脑转移癌的一种重要治疗手段，但是对于LM患者，疗效是不确定的。由于肿瘤细胞在CSF广泛播散，LM患者需接受全脑全脊髓放疗。由于全脑全脊髓放疗毒性大，且患者一般情况差，患者无法耐受，治疗相关副作用大，不延长生存期。部分LM患者可接受全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT），全脑放疗多采取为30 Gy/10 f的治疗模式，或是针对局部病变进行放疗。部分研究认为WBRT并不能改善预后。实体瘤脑膜转移患者（乳腺癌及肺癌），如仅接受全脑放疗，其生存期仅8.1周[24]。Morris等[9]回顾性分析了125例NSCLC-LM患者，其中46例接受全脑放疗而59例未接受全脑放疗，两组患者生存期无显著差异。Umemura等[8]回顾分析了91例NSCLC-LM患者资料，其中21例患者（23%）接受放疗，研究结果显示放疗不改善预后。然而，也有研究提示WBRT可能一定程度地改善预后。Lee等[11]的研究中，149例患者中，65例患者接受放疗联合其他治疗，多因素分析显示，WBRT是预后好的指标之一（P=0.009）。放疗对于局灶性病灶的消除从而降低CSF中瘤负荷、改善血脑屏障通透性使得系统性治疗药物CSF浓度增高以及放疗对于脑实质内肿瘤病灶的治疗，可能是其改善预后的原因。值得注意的是，由于放疗可导致一过性的脑水肿，WBRT需在LM患者颅压控制的前提下进行。综上，全脑放疗对于NSCLC-LM患者疗效不确定，多数研究认为单纯全脑放疗在总生存期上无获益，但是有研究显示全脑放疗联合系统治疗可一定程度改善预后。因此，全脑放疗联合化疗或者分子靶向治疗有可能在一定程度上改善NSCLC-LM患者的预后，值得临床进一步研究。

8.4 鞘内注射化疗

        鞘内注射化疗是LM治疗的主要手段之一，将药物直接注入蛛网膜下腔，使得CSF中达到一定的药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。目前可采取鞘内注射治疗的途径包括：经腰椎穿刺将药物打入蛛网膜下腔，或行Ommaya储液囊植入术经Ommaya储液囊行脑室内化疗。由于化疗药物的毒性因素，仅有少数药物可用于鞘内注射化疗，如甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）、阿糖胞苷（Cytarabine, Ara-C）、噻等，但此类药物鞘内注射用药多为参考血液肿瘤脑膜转移治疗方案，对肺癌细胞仅中度敏感。鞘注化疗药物同时给予鞘注糖皮质激素，可减轻化疗药物对神经系统的毒性作用；并抑制肿瘤细胞对中枢神经系统的毒性作用，暂时改善并缓解临床症状。

        目前NSCLC-LM可选的方案[1]包括：①MTX：诱导治疗为MTX 10 mg-15 mg，每周2次，共4周，此后每周1次，共4周，行巩固治疗，再给予每月1次维持治疗；②Ara-C：Ara-C每次25 mg-100 mg，每周2次，共4周，行诱导治疗，此后每周1次，共4周，行巩固治疗，再给予每月1次的维持治疗；③脂质体阿糖胞苷（DepoCyt）[25]：DepoCyt 50 mg每2周1次，共8周为诱导化疗，此后50 mg每4周1次，共24周，为维持治疗；④三药联合方案：MTX 15 mg+Ara-C 30 mg/m2+氢化可的松15 mg/m2，每周2次，至CSF肿瘤细胞转阴后每周1次维持[26]。行鞘内注射化疗可改善NSCLC-LM患者预后，但不同药物对于患者生存期的影响差异不明显[1]。Lee等[11]的回顾性研究中，109例（73.2%）患者接受鞘内注射化疗（MTX 15 mg，每周2次），接受鞘内注射化疗的中位次数为9次（范围：1-27），仅15例患者实现细胞学转阴，研究提示鞘内注射化疗是改善预后的重要指标（P<0.001）。Gwak等[6]分析了105例患者，行脑室内注射化疗，40例接受MTX单药化疗（MTX 15 mg），65例接受了三药联合化疗[MTX 15 mg+Ara-C 30 mg/m2+氢化可的松（hydrocortisone）15 mg/m2]，上述方案每周2次，直至CSF转阴，或完成VP分流，或患者拒绝。平均每例患者完成了5次脑室内注射化疗。经鞘内注射化疗后，经过鞘内注射化疗8例患者细胞学转阴，42%患者头痛症状改善，仅18%（7/38）患者精神心理状态好转，仅15%（2/13）例患者马尾综合征症状缓解，13%（2/16）患者颅神经症状改善。该组患者治疗过程中有29例患者新发精神心理状态改变，14例患者新发马尾综合征，4例患者出现颅神经病变。该组患者中位生存期为3个月。

8.5 全身化疗

        NSCLC系统性化疗有效的药物，血脑屏障的通透性差，且NSCLC-LM患者一般情况差，通常难以耐受标准化疗方案。然而，由于LM患者的血脑屏障受一定程度的破坏，如患者可耐受的情况下，全身化疗可改善患者预后。目前关于NSCLC-LM可选的化疗药物包括培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、顺铂、替莫唑胺等。Gwak等[6]的研究中，24例患者鞘注的同时或序贯给予全身化疗，多因素分析提示全身化疗可改善患者预后。Park等[7]报道了8例接受全身化疗的患者，分别应用多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨联合顺铂以及培美曲塞的治疗，患者生存期延长。替莫唑胺血脑屏障通过率高，对于脑胶质瘤相关的脑膜转移有一定效果，但一项II期临床研究[27]发现，对于肺癌及乳腺癌的脑膜转移患者临床获益率仍很低[3/19（15.8%）]，其中位生存期仅43天。有研究发现，应用培美曲塞联合厄洛替尼[28]或吉非替尼[29]，可能对于EGFRTKIs治疗过程中发生脑膜转移的患者有效。

8.6 靶向治疗

8.6.1 EGFR-TKIs治疗 

        对于存在EGFR敏感的NSCLC患者，EGFR-TKIs靶向治疗可显著延长患者生存期。通过本文对于NSCLC-LM流行病学总结发现，NSCLC-LM患者以腺癌为主要病理类型（84%-97%），EGFR突变发生率高（43.0%-70.5%）。EGFR-TKIs可用于具有敏感突变的NSCLC-LM患者。由于EGFR-TKIs毒副作用小，即使患者ECOG评分差也可接受治疗。

        EGFR-TKIs是小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障。我中心关于肺腺癌患者CSF吉非替尼药物浓度监测的研究[30]发现，CSF与血浆吉非替尼浓度比为（1.3%±0.7%）。且脑转移可导致CSF吉非替尼浓度增高。另有研究[31-33]表明，厄洛替尼也可一定程度地透过血脑屏障，CSF与血浆浓度比约为4%-7%。因此EGFR-TKIs对于NSCLC的原发灶、脑转移灶乃至LM都有治疗作用。

        EGFR-TKIs治疗可显著延长NSCLC-LM患者生存期。Yi等[34]回顾了11例EGFR敏感突变或是高度提示EGFR突变的LM患者，其中9例患者接受厄洛替尼150 mg，每天1次，2例患者大剂量吉非替尼（500 mg/d和750 mg/d）继以厄洛替尼治疗，其中6例患者为应用吉非替尼的过程中出现病情进展。9例患者同时给予MTX鞘内注射，4例患者接受全脑放疗。经治疗后9例患者临床症状改善。该组患者的生存期为2.5个月-18.6个月，中位总生存期（overall survival, OS）未达。Park等[7]回顾了50例细胞学确诊的NSCLC-LM患者，其中14例患者接受了EGFR-TKIs治疗患者，其中位OS达19.2个月，生存期明显延长。

        EGFR突变情况对于NSCLC-LM治疗具有重要意义。Umemura等[8]回顾了91例NSCLC-LM临床资料，51例患者接受EGFR-TKIs治疗，接受EGFR-TKIs治疗的患者较未接受EGFR-TKIs治疗患者生存期明显延长（5.3个月 vs 2.3个月，P<0.001）。其中30例行EGFR突变检测，结果显示，7例患者为野生型，10例患者为21外显子点突变，13例患者为19外显子缺失突变。经EGFR-TKIs治疗，敏感突变患者一般情况明显好转，而无突变的患者情况无改善。野生型患者OS为1.4个月，有趣的是，而21外显子点突变患者OS为7.1个月，而19缺失突变患者的生存期可达11个月（P<0.001）。研究结果显示EGFR 19外显子缺失突变NSCLC-LM生存期更长。

        靶向治疗药物对于NSCLC-LM治疗有一定影响。Lee等[35]对25例接受EGFR-TKIs的患者进行了回顾性研究。其中9例有21外显子点突变，8例为19外显子缺失突变，野生型3例，不详5例，9例此前接受EGFR-TKIs治疗。最终14例患者接受厄洛替尼治疗，11例患者接受吉非替尼治疗，所有患者均行鞘内注射化疗，4例患者接受WBRT。结果显示厄洛替尼组患者CSF细胞学转阴率高（64.3% vs 9.1%,P=0.012）。厄洛替尼组OS为9.5个月，吉非替尼组患者OS为4.4个月，由于样本量小，二者无统计学差异（P=0.960），需进一步大样本临床试验进行验证吉非替尼与厄洛替尼在治疗LM中的疗效差异。由于厄洛替尼的CSF通过率高，在CSF中可达到有效抗肿瘤浓度[31-33]，吉非替尼治疗过程中发生LM可改用厄洛替尼治疗[22]。

        综合治疗也至关重要。由于EGFR-TKIs毒副作用小，患者可耐受靶向治疗的同时进行综合治疗。在上述研究中，接受EGFR-TKIs治疗的患者同时也接受了鞘内注射化疗，部分患者行全脑放疗或全身化疗，另有极少的患者行VP分流。以靶向治疗为基础的综合治疗显著延长患者的生存期。

8.6.2 间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase, ALK）抑制剂治疗 

        ALK重排阳性的NSCLC可应用ALK-TKIs治疗，克唑替尼是第一个上市的ALKTKI药物。由于ALK阳性NSCLC发生率低，ALK重排的NACLC-LM更为罕见[10]，仅有个例报道[36-38]。未接受克唑替尼治疗的LM患者给予克唑替尼效果好，克唑替尼治疗过程中发生LM，治疗效果差。

8.6.3 贝伐珠单抗（Bevacizumab） 

        LM患者CSF的表皮生长因子受体（vascular endothial growth factor, VEGF）增高，因此，贝伐珠单抗可能对于LM有效。有案例[39]报道全身应用贝伐珠单抗联合化疗对于乳腺癌脑膜转移有一定疗效，但对于NSCLC，目前尚无相关报道，需进一步研究和探讨。鞘内注射贝伐珠单抗目前尚处于动物研究阶段。

9 结论

        LM是NSCLC的一个灾难性事件，如不进行治疗，患者预后极差。LM的临床症状复杂多样，可表现为累及不同水平神经轴产生的多灶性症状和体征。对于怀疑LM的患者需行腰椎穿刺进行CSF细胞学检测并完善神经系统MRI，以尽快明确诊断并进行积极治疗。鞘内注射化疗、全脑放疗、全身化疗以及VP分流是NSCLC-LM治疗的可选择的治疗措施。NSCLC-LM中腺癌是一个重要病理类型，NSCLC-LM患者EGFR突变发生率高。对于存在EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKIs为基础的综合治疗可改善患者症状，显著延长患者生存期。新的治疗模式需进一步大样本的临床分析进行验证。

参 考 文 献 （略） 

详见《中国肺癌杂志》2015年10月第18卷第10期 Chin J Lung Cancer, October, 2015, Vol.18, No.10

	Cite this article as: Xu Y, Li YL, Wang MZ. Diagnosis and Treatment of Leptomeningeal Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2015, 18(10): 626-632. [徐燕, 李龙芸, 王孟昭. 非小细胞肺癌脑膜转移诊疗现状. 中国肺癌杂志, 2015, 18(10): 626-632.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2015.10.05
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