不能过多,不能过少:儿童口服抗生素剂量的选择难题

在全球范围内，抗生素是治疗儿童急性疾病时最常用的药物。理想的抗生素剂量应该既能杀灭细菌，又具有最小的不良反应，比如药物毒性或耐药性。鉴于与日俱增的抗生素耐药问题，儿童抗生素的合理选用对全球抗菌药物管理至关重要。

儿童药物剂量的选择比成年人的更加复杂。由于儿童期器官和免疫系统在不断发育，药物吸收、转运和排泄的方式（药代动力学）不断变化，进一步影响了药物在体内的作用（药效动力学）。在2岁以前，肾脏功能和肝脏代谢的发育对抗生素剂量的选择具有很大影响。剂量的不准确可能会导致许多问题，剂量过高可能引发潜在的不良反应，其中腹泻最常见，剂量过低则可能产生耐药性。

选择适合儿童的剂型更具挑战性。抗生素剂量需要通过细微调整达到最佳的疗效并适应儿童不断发育的变化。例如，为了取得正确的剂量，可能需要切开或碾碎药片。尽管液体抗生素制剂是最灵活的调整剂量方式，量取小剂量仍然可能不精确。一般来说，使用吸管比量杯或量勺更加准确，使用图片示例可以进一步提高准确性。然而，美国的一个研究发现，超过三分之二的医院外可预防药物不良反应源于父母错误用药，这说明提供一份易于遵循的药物说明并不容易。抗生素造成了四分之一的医院外可预防药物不良反应和一半以上的不可预防不良反应。

儿童的抗生素给药更复杂的原因还在于很多药物的口感不好。此外，液体制剂不利于运输和保存，尤其是需要低温保存的药物。因此，儿童液体制剂的剂量一般定为父母使用量勺或吸管可以准确量取的最小体积。同时，还必须在单次服用最大可接受剂量与往往很难接受的味道之间取得平衡。

氨基青霉素如阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾（复方阿莫西林）是最常用的儿童口服抗生素，特别是阿莫西林可能是世界上儿童使用最多的单药。氨基青霉素类抗生素口服剂量的选择方法反映了所有β-内酰胺类和许多其他种类口服抗生素的难题。

仅在欧洲就有超过50种获得批准的阿莫西林仿制产品，在其他国家还有更多。在这么多种产品中，为不同年龄的儿童选择合适的剂型和剂量无疑是个复杂的问题。此外，相关方面的高质量数据也十分匮乏。欧洲儿科感染性疾病学会在近期的一篇综述中总结道，由于缺乏药物代谢动力学数据，治疗儿童肺炎的最佳抗生素剂量仍有很大的不确定性。一项关于急性中耳炎的研究显示，每日40 mg/kg的剂量对很多儿童来说并不足以治疗青霉素耐药的肺炎链球菌引起的感染。

对于体重小于40 kg的儿童，阿莫西林的推荐剂量为每日40~90 mg/kg，每日2到3次；对于体重大于40 kg的儿童，一般推荐成人剂量（每次500 mg，每日3次）。这种宽范围推荐每日剂量是实用的治疗方法，其导致严重副作用的几率相对较低。尽管没有可靠数据支持这一假设，在高收入国家中，与口服阿莫西林治疗儿童感染相关的死亡率很低。然而，这一做法对产生耐药性的影响仍不确切。

即使不考虑目标剂量，医生需要一种简单快速的方法来为每个儿童开具合适剂量的药物。国际上的指南各不一致，美国和许多欧陆国家喜欢根据精确体重计算剂量，英国采取年龄分段计算剂量，而世界卫生组织（WHO）推荐体重分段计算剂量。

我们利用欧洲儿童抗生素耐药与用药项目（ARPEC）中抗生素处方点患病率调查问卷中住院儿童的年龄和体重数据，通过模拟阿莫西林暴露剂量的精确度，来比较这3种剂量选择主要方法的优劣。数据采集自61个英国儿科医疗单位（包括44个地区综合医院和17个三级医院）和5个非洲儿科医疗单位（2个在冈比亚，1个在加纳，1个在南非，1个在马拉维）。

在我们的模拟中，我们根据已有的量勺规格定义最小可给药剂量为25 mg（体积为1 ml，125 mg/5 ml悬浊液），每日最大剂量为1 500 mg（相当于非严重感染的成人标准剂量）。我们排除了体重大于40 kg的儿童，因为他们无论在哪种剂量选择方式中都需要使用固定（成人）剂量。我们也排除了小于6天或体重小于3 kg的婴儿，因为社区一般不会给他们开具口服阿莫西林。

在根据精确体重计算剂量组，每日总目标剂量被定义为70 mg/kg。在根据体重分段计算剂量组，我们采用了标准WHO推荐剂量（而不是更高的肺炎剂量）。在根据年龄分段计算剂量组，我们采用《英国国家儿童药典》的推荐剂量。

表1比较了根据3种不同剂量选择方法计算儿童需要服用的阿莫西林剂量。明显可以看出，最精确的方法是给儿童称体重，并根据精确的体重数值计算剂量。使用这一方法，所有儿童均能获得所需范围内的剂量，但这样精确的剂量可能难以实现。固体剂型，如WHO推荐的分散片剂，无法被足够准确的分割以获得精确剂量；同时小体积液体制剂也很难准确称量，这可能增加用药错误的风险。

表1 在1 037名英国儿童和252名非洲儿童（体重≤40 kg）使用3种剂量计算方法模拟的阿莫西林每日总剂量

这些问题可以通过体重分段计算剂量法来解决。但当我们使用WHO体重分段法计算剂量时，8%英国儿童和4%非洲儿童的每日总剂量将会低于推荐的剂量范围（表1）。考虑到侵袭性细菌感染的高发生率以及抗生素耐药特别是肺炎链球菌对青霉素耐药的普遍发生，这尤其是个严重的问题，在肺炎链球菌青霉素耐药的高发地区，可能需要采用每日推荐剂量范围的上限剂量来完全控制感染。

根据儿童生长曲线图显示的年龄和体重的强相关性，剂量选择的最简单方法是使用年龄作为体重的间接指标。《英国国家药典》推荐这种年龄分段法计算剂量已有50年，然而社区医院根据该方法开具的处方往往低于目标剂量范围。在我们的模拟中，该方法的精确度最低，大约18%的英国儿童将获得推荐范围之外的剂量，其中11%将超过最高推荐值，最大剂量为179 mg/kg。过高的药物剂量更容易引发常见的副作用，比如腹泻，从而影响依从性。

由于这3种计算剂量的方法均没有明确数据的支持，实用性（表2）可能影响方法的选择。尽管WHO认为对于治疗窗宽的药物，尤其当患儿的近期体重数据缺乏时，年龄分段法具有优势17,25，但该方法仍然存在一些问题。这些问题包括年龄段的划分，以便更好地反映体重的快速变化（特别是0~6个月，以及8~9岁之间）；使体重正态分布于年龄的中位数附近；确保当地年龄别体重标准量表的使用。在我们的模拟中，如果使用英国的年龄分段法，将有三分之一非洲儿童被开具超过每日90 mg/kg的剂量，最大值甚至达到每日250 mg/kg（表1）。假设这些地区抗生素耐药的发生率高，那么这种较高的剂量可能是合适的。

表2 儿童口服抗生素治疗剂量计算方法的特点

人们日渐意识到对于儿童合理用药，特别是抗生素来说，药物剂量的选择是一个重要因素。各种已公布的药物推荐剂量计算方法极易获取，导致某些人群可能采用了不适合的方法。

因此，我们需要达成最佳方法的国际共识。，这已成为现实。美国、WHO和欧洲的指南均推荐体重分段给药法。

我们的数据显示体重分段法计算剂量在儿童特定剂量范围给药时相对可靠，不受年龄别体重类型的影响。该法还便于固定剂量片剂的使用，比如分散片剂。然而，该法需要最新的体重值。尽管年龄分段法计算剂量非常方便，但该法受地区年龄别体重类型的影响，很大一部分儿童的每日总剂量不是过低就是过高。这在某些情况下是可以接受的，比如在英国严重的细菌感染和抗生素耐药发生率较低；或者药物的治疗窗较宽，即使超过每日推荐剂量，其副作用的发生几率也很低。抗生素剂量是否是体内耐药菌筛选的重要因素仍待验证。如果确实如此，采用体重分段法计算剂量的呼声将会很高，以尽可能减少选择压力。结合年龄和体重分段给药法可能是个折中的办法，但仍然需要根据当地的具体情况调整，以解决年龄别体重类型的差异。

本文来源：英国医学杂志中文版