【JCO】FGFR融合型胆囊癌靶向治疗新希望——BGJ398

胆囊癌，是第二常见的原发性肝胆肿瘤。全球范围内，各地区胆囊癌的发病率相差甚大，东南亚和韩国胆囊癌的发病率是欧美的10倍以上。胆囊癌诊断时多为晚期，使用吉西他滨顺铂化疗后，二线治疗缺乏标准方案，因此，患者预后很差。

胆囊癌基因组学研究表明，这是一类异质性很大的肿瘤。FGFR信号通路介导细胞的增殖、生存、迁移和血管生成，FGFR基因编译可以导致FGF信号通路异常活化，引发肿瘤。FGFR基因融合是胆囊癌的驱动基因，发生率约为13-17%。这类患者可能从FGFR抑制剂的治疗中获益。

BGJ398是一个口服的、选择性泛FGFR激酶抑制剂，在动物实验中显示出较好的活性。在早期的临床试验中，BGJ398显示出较好的安全性和抗肿瘤活性，常见的副作用包括高磷血症、便秘、食欲减低和胃炎。对于晚期胆囊癌患者而言，一线吉西他滨+顺铂治疗进展后，缺乏标准的二线治疗方案。这一II期研究入组接受一线化疗失败后，FGFR2融合的或其他形式的FGFR基因变异的转移性胆囊癌患者，评估BGJ398的疗效和安全性。

研究对象为组织学或细胞学确诊的晚期或转移性肝内或肝外胆囊癌患者，要求患者FGFR2基因融合或合并其他形式的FGFR基因变异，接受BGJ398治疗，直至疾病进展，不可耐受的毒性或研究者要求停药。采用RECIST 1.1标准评价。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括PFS和DCR。

研究共入组61例患者（35例女性，26例男性），患者中位年龄为57岁。所有患者既往接受过抗肿瘤治疗（67.2%的患者既往接受过两线抗肿瘤治疗）。大多数的患者合并FGFR2基因变异，包括FGFR2融合（n=48），突变（n=8）和扩增（n=3），FGFR1和FGFR3扩增的患者分别有1例和4例。

接受BGJ398治疗的中位时间为4.7个月，大多数的患者（62.3%）在治疗期间需要进行剂量调整（见下图1A），中位剂量调整次数为2次，大多数的剂量减低是因为AE（37.7%）或方案要求（26.2%）。共47例患者（77%）在治疗过程中暂停治疗，绝大部分（70.5%）停药是因为不良事件。

图1A. BGJ398治疗过程中的剂量变化

截至本次数据分析，50例（82%）患者已经停止BGJ398治疗，大多数患者是因为疾病进展（60.7%）。主要研究终点ORR为14.8%（95%CI：7.0%-26.2%），DCR为75.4%。在取得疾病控制（CR/PR/SD）的患者中，中位的疾病控制时间位7.5个月（95%CI：5.6-7.6）。患者接受治疗后肿瘤病灶变化大小如下图1B所示。

图1B. 接受治疗患者的肿瘤病灶缩小比例

截至最后随访日期，患者的中位PFS位5.8个月（95%CI：4.3-7.6），39例（63.9%，39/61）的患者达到了PFS事件终点。

图. 接受BGJ398治疗的PFS

单独分析FGFR2融合患者，ORR为18.8%（9/48），DCR为83.5%（40/48）。48例FGFR2融合的患者，36例（75%）患者的肿瘤病灶，至少在一次肿瘤评估中观察到缩小。4例FGFR3扩增的患者，没有1例对BGJ398的治疗有响应。1例FGFR2突变的患者，肿瘤病灶缩小23%，另1例FGFR2扩增的患者，肿瘤缩小27%。

安全性评估：最常见报道的与治疗相关的任意级别的AE发生率为72.1%，3-4级的AE发生率为16.4%。常见的AE如高磷血症，导致26例（42.6%）患者进行剂量调整或暂时停药。其他常见的治疗相关的AE包括：疲劳（36.1%），口腔炎（29.5%）和秃顶（26.2%）。在可以进行安全性评估的患者中，23例（37.7%）患者至少经历过一次严重AE，严重的AE包括腹痛（4.9%），贫血（3.3%），腹水（3.3%），蜂窝织炎（3.3%），胆管炎（3.3%），便秘（3.3%），肝衰竭（3.3%），高钙血症（3.3%），低钠血症（3.3%），低磷血症（3.3%），败血症（3.3%）。

胆囊癌属于相对少见瘤种，发病时多为晚期，缺乏有效的治疗手段，患者预后较差。这一前瞻性的研究入组了高选择的胆囊癌患者，提示靶向治疗是可行的，并显示出一定的治疗前景，中位PFS 5.8个月。BGJ398单药用于不同类型的FGFR2变异的患者中，显示出较好的抗肿瘤的活性，支持后续进行更大规模的研究。

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