【前沿】治疗白血病的未来在哪里?药物研发关键靶点被发现

最近《自然》杂志上报道了两篇文章，将ENL调控蛋白作为白血病中MLL-r细胞能够生存的决定性因素，从而可将其作为治疗靶点进行药物研发。

总的来说，发现ENL蛋白是MLL-r白血病的关键，不仅仅使我们理解了蛋白质转录的基本信息，更给我们解决人类一项复杂的疾病提供了无限广阔的前景。

血癌经常是由染色体易位引起蛋白融合而导致的，包括混合系白血病(MLL)的调控蛋白在内，一般在儿童恶性白血病中发现，往往会产生不良预后。因此研发治疗方案迫在眉睫。

最近《自然》杂志上报道了两篇文章，将ENL调控蛋白作为白血病中MLL-r细胞能够生存的决定性因素，从而可将其作为治疗靶点进行药物研发。

组织蛋白的周围被DNA紧密的包围着，可以通过对它们进行修饰，从而调控基因的表达。ENL蛋白拥有特殊的结构特征--75个氨基酸组成的YEATS区，该区域能够识别乙酰化作用，它能够将组织蛋白中乙酰化之后的赖氨酸识别并与之结合，称之为阅读器。Erb和Wan等人提供了强有力的证据来证明ENL的这种识别能力对于MLL-r白血病是至关重要的。

MLL融合主要与两种蛋白复合物的表观遗传调控有关。第一种是超级延伸复合物(SEC)，能够促进基因转录的延长。第二种是包含DOT1L的复合物(DotCom)，在组蛋白H3的79号赖氨酸残基上加了一个甲基(H3K79)。哺乳动物两组染色体中的一组会在易位时产生这种蛋白融合。目前普遍流行的观点是包括MLL在内的蛋白融合促进了SEC 和DotCom(包括编码融合和非融合蛋白的染色体在内)的定位，使它们位于能够促进白血病发展的基因表达的区域。

Erb和Wan等人补充了SEC 和DotCom的稳定性机理。研究小组发现ENL失活能够损坏MLL-r细胞内SEC和DotCom的功能。这种关系给我们了一定的启发，构建一种新的模型，ENL蛋白可通过YEATS区域识别H3组蛋白的乙酰化作用，从而可以在基因组异常常的地方和SEC 以及DotCom相结合。

这种模型大大提高了以ENL YEATS区域为靶向的小分子抑制剂药物选择性杀死白血病MLL-r细胞的可能性。其他细胞从很大程度上能够忍受ENL的缺失，但是SEC 、DotCom和ENL任何地方都可以表达，随着这些药物的发展，从分子水平上理解它们之间的不同是非常重要的。H3K79甲基化已经被证明基因转录有着密切的联系，但随着控制DOT1L的活性的机理逐渐被关注，目前仍然没有解决的问题就是该调控蛋白编码的信号如何能够直接影响转录过程。

现在人们逐渐认识到表观遗传调控对白血病有很大的影响。在此基础之上，以此机理为靶点进行癌症治疗，发展抑制剂正在成为热点。治疗MLL-r白血病的一种DOT1L抑制剂正在进行临床试验。有趣的是，Erb等人发现，ENL的突变体不能够识别乙酰化的赖氨酸，从而抑制了白血病的发展，将此突变的ENL蛋白和DOT1L抑制剂联合使用，比它们各自单一进行治疗更有效果。

Wan等人也研究了另外一种联合治疗方案的可行性-将乙酰基赖氨酸阅读器ENL YEATS和另外一种阅读器 BET家族蛋白结合在一起。BET能够和SEC正常作用，延长转录过程。BET抑制剂能够阻断BET蛋白和乙酰化赖氨酸的键和，目前已经有20个临床试验正在进行该类药物的效果测试。研究人员发现ENL YEATS域和BET抑制剂JQ1联合使用对MLL-r白血病细胞有极大的毒性。

从前人的工作来看，研究人员将大部分精力都放在了酶活性上，而忽略了蛋白质之间的相互作用。但是，BET抑制剂的成功大大的鼓舞了人心，大家开始将眼光放在多种多样的阅读器区域。其中YEATS区域的键和口袋由于其深度和普适性更是受到研究人员的青睐。

总的来说，发现ENL蛋白是MLL-r白血病的关键，不仅仅使我们理解了蛋白质转录的基本信息，更给我们解决人类一项复杂的疾病提供了无限广阔的前景。

李静，上海交通大学药物化学专业博士研究生，主要研究方向为药物合成，主要从事药物研发以及有机合成等工作，擅长化学合成及药物分析。在实验室中曾作为实验的主要实施者参与青蒿素合成等重大项目，有发明专利，并在中英文核心期刊发表过论文。